Honda RC211V dikembangkan pada tahun 2001 oleh HRC (Honda Racing Corporation) untuk menggantikan NSR500 sejak peraturan kejuaraan dunia sepeda motor balap kelas 500cc (30,5 cu in) yang berubah secara drastis untuk musim 2002. Dua-stroke engine terbatas pada 500cc (30,5 cu in) dan 4 silinder, tapi empat-stroke engine diizinkan untuk hingga 990cc (60 cu in) dan dari tiga sampai enam silinder. Nama kelas itu diubah ke MotoGP, dan terbatas untuk balapan prototipe saja.

Dengan debut pertama RC211V pada tahun 2002, Honda dan Valentino Rossi mendominasi dengan meraih juara konstruktor hingga lebih dari 100 poin atas saingan terdekat mereka. Motor menerima sedikit modifikasi selama musim ini, tetapi belum memiliki kontrol traksi yang begitu banyak sebagai sistem Handlebar-Mounted Power Management with 3-Settings untuk kebutuhan yang berbeda selama perlombaan.

Pembalap Pabrikan: Valentino Rossi dan Tohru Ukawa.
Pembalap Satelit: Alex Barros dan Daijiro Kato.
Sementara untuk tahun 2003, terdapat beberapa perubahan pada motor, diantaranya power RC211V meningkat dari sekitar 200 tenaga kuda menjadi 240 tenaga kuda. RC211V juga menerima kontrol traksi.
Pembalap Pabrikan: Valentino Rossi, Nicky Hayden, Daijiro Kato, dan Sete Gibernau.

Pembalap Satelit: Max Biaggi, Tohru Ukawa, Makoto Tamada, dan Ryuichi Kiyonari.
Untuk tahun 2004, new linverted rear suspension link telah ditambahkan pada RC211V. Knalpot baru juga diperkenalkan pada putaran Sachsenring, 2004. Pembalap RC211V tidak mampu menahan Rossi (Yamaha YZR-M1) untuk memenangkan keempat kejuaraan, dan tidak ada pengganti yang jelas dan muncul untuk mengambil alih peran Rossi sebagai pembalap yang memimpin pengembangan bagi Honda.

Pembalap Pabrikan: Alex Barros, Nicky Hayden dan Sete Gibernau.
Pembalap Satelit: Max Biaggi, Colin Edwards dan Makoto Tamada.
Tahun 2005 menjadi yang pertama kalinya dalam 4 tahun Honda kehilangan juara konstruktor di kelas utama. Sasis RC211V sering mengalami revisi dan pengelasan ulang, dengan reversi pada desain 2003. Setelah balapan di Brno, Honda menguji sebuah motor baru, Hayden dan Biaggi hanya mengatakan bahwa itu adalah perbaikan, dan kemudian dikenal sebagai “motor prototipe Brno”.
Pembalap Pabrikan: Max Biaggi, Nicky Hayden dan Sete Gibernau.
Pembalap Satelit: Alex Barros, Makoto Tamada, Marco Melandri, dan Troy Bayliss.

Pada tahun 2006, RC211V datang dalam tiga jenis dan spesifikasi berbeda: “Motor Prototipe Brno” dikendarai oleh Hayden, motor 2006 dengan chassis khusus untuk Pedrosa, dan juga motor 2006 untuk dikendarai oleh Melandri, Elías, Stoner dan Tamada. Melandri dan Stoner akhirnya mendapat sasis khusus Pedrosa.
RC211V geberan Hayden dimodifikasi untuk menempatkan crankshaft yang lebih tinggi, kopling dan gearbox lebih rendah, dan untuk memperpanjang swing arm; tujuannya adalah untuk sentralisasi massa dan meningkatkan stabilitas motor. Setelah putaran Jerez, Hayden adalah pembalap Honda tercepat dalam pengujian.
Pada GP Inggris, HRC memberikan Hayden sebuah chassis baru, tapi Hayden mengeluhkan bahwa dia tidak memiliki cukup waktu untuk mengujinya. Hayden telah memulai musim dengan kopling yang sama seperti Pedrosa, namun empat putaran selanjutnya kopling itu tidak digunakan untuk mendukung kopling yang tahun-tahun sebelumnya digunakan oleh RC211V geberan Hayden.

Pada seri Brno, dia memiliki masalah dengan kopling yang membuatnya finish di posisi 9. Honda dan Hayden mengalami kesulitan dalam mencari kopling yang memungkinkan start awal bagus tetapi juga bekerja dengan baik sepanjang lomba. Hayden akhirnya meraih juara pembalap dan Honda memperoleh kembali juara konstruktor.
Pembalap Pabrikan: Nicky Hayden, dan Dani Pedrosa
Pembalap Satelit: Makoto Tamada, Marco Melandri, Toni Elías, dan Casey Stoner

Dalam 5 musim balap MotoGP, Honda RC211V memenangkan 48 balapan dari 82 (58,5%) perlombaan. Hal ini juga memenangkan 3 juara dunia pembalap (Rossi 2002-2003 dan Hayden 2006) dan 4 gelar konstruktor (2002, 2003, 2004, 2006).
RC: Tradisi kode awal Honda untuk motor balap mesin 4-tak.
211: Sepeda motor karya pertama di abad ke-21.
V: V-engine (mesin dengan konfigurasi cylinder-V, bukan in-line four-cylinder).